三位50后医生获得2019年诺贝尔医学奖

作者:yunmu  于 2019-10-8 05:42 发表于 最热闹的华人社交网络--贝壳村

通用分类:健康生活|已有2评论

2019年诺贝尔生理学或医学奖今天揭晓,三位50后医生科学家William G. Kaelin, Sir Peter J. RatcliffeGregg. L. Semenza因为于1990s发现细胞如何感知氧气而获奖。

尽管人们早就知道氧气是体内众多生化代谢的必须原料,红细胞在传送氧气到各个组织扮演十分重要的角色,以及肾脏促红细胞生成素(erythropoietin)在调控红细胞数量是非常关键的。但是在1990年以前,人们对促红细胞生成素背后的调控和其它细胞如何应对氧量的变化知之甚少。

当年普遍认为,氧感受器只是肾脏特殊组织细胞的特殊能力. 但是, 这三位科学家于1990s发现氧感受器广泛存在于其它细胞, 它的调控是通过一种叫做缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factors, HIF)的蛋白质来实现的,并确定了这种蛋白质是如何增加或降解的。

1989年,当时正在接受肾脏专科医师培训的Ratcliffe,希望了解休克为什么更容易造成肾脏损伤, 开始研究促红细胞生成素的调节。Ratcliffe和他的团队很快意识到,肾脏细胞并不是唯一对缺氧起反应的细胞。人体和其他生物中的数十种细胞类型在缺氧时也会开启其他反应。

其实这个奖的团队都有华人的身影,特别是Semenza团队。1992年,SemenzaWang研究了缺氧是如何引起促红细胞生成素产生的。他们发现了一个会随着氧浓度的改变而变化的缺氧诱导因子-1,它可以控制促红细胞生成素的生产。1995年,WangSemenza等纯化了该缺氧诱导因子,发现其包含有两个蛋白.

Kaelin早期对该主题的兴趣是从住院医生时就开始的,他研究的是VHL肾脏肿瘤。这个肿瘤的患者体内也会产生过多的红细胞。他发现VHL蛋白参与调控缺氧诱导因子的增减和功能。当氧气过高时,缺氧诱导因子被VHL蛋白修饰,从而被降解。当氧气不足时,缺氧诱导因子不被VHL蛋白修饰,从而启动血管的生长。而血管生成和红细胞生成的共同点是可由缺氧诱导的。Ratcliffe发现缺氧诱导因子的调节机制也广泛存在于其它的组织细胞。

随着研究深入,科学家们发现有关缺氧诱导因子信号通路的调节主要与氧浓度依赖的脯氨酰羟化酶(PHD)有关。缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)可抑制该酶的催化活性,最终模拟缺氧环境对缺氧诱导因子的影响,增大促红细胞生成素的生成,从而产出较多的红细胞。

红细胞和血管的生成对人体来说是重要的。例如,肾性贫血时红细胞生成减少;如果使用缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI),可使促红细胞生成素生成增多,从而增加红细胞的产出。而恶性肿瘤的生长依靠大量的血管供应营养; 如果能够抑制这些血管的增长, 或许会饿死癌细胞。但是,要把理想变为疗法都要经过艰巨试验和努力,而且不一定成功。

目前,陆续进入临床试验阶段的该类药物主要是针对肾性贫血的。全球首个缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他已在中国和日本上市,用于治疗透析患者因慢性肾脏疾病引起的贫血。

肾性贫血是慢性肾脏疾病(CKD)常见的并发症之一,主要是因为肾功能下降,肾脏促红细胞生成素(EPO)产生不足及尿毒症干扰红细胞生成而导致的贫血;肾性贫血会加速慢性肾脏疾病的进展,降低患者的生活质量,增加心血管疾病的发生风险。

自九十年代初期以来,肾性贫血的治疗主要基于红细胞生成刺激剂及补铁或输血,然而上述疗法各有各的局限性和副作用。输血治疗:某些患者可能出现溶血,发热等。红细胞生成刺激剂也可引起一些患者发生高血压或血栓等。调节缺氧诱导因子通道的药物至少给不能耐受常规治疗的患者多一个选择.

但是, 肾性贫血是慢性肾脏疾病的一种表现.超过80%的慢性肾脏疾病(CK是源于糖尿病和高血压的并发症. 如果做好糖尿病和高血压的预防和治疗工作, 发展到慢性肾脏疾病和肾性贫血的机率就会大大减少.

主要参考资料

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/

http://www.laskerfoundation.org/media/filer_public/4f/70/4f70a255-6845-415a-b0da-d07149716025/2016_cell_article_-_kaelin_and_ratcliffe.pdf

Semenza GL and Wang  GL. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for trans**tional activation. Mol Cell Biol. 1992 Dec; 12(12): 5447–5454.


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发表评论 评论 (2 个评论)

4 回复 yuanbackchina 2019-10-8 21:58
Good
4 回复 yunmu 2019-10-9 09:59
yuanbackchina: Good
Thank you!

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