二甲双胍能够延年益寿吗（二）

二甲双胍能够延年益寿吗（二）？

世界对二甲双胍或成潜在抗衰老药物的热情，似乎在美国爱因斯坦医学院的科学家Barzilai小组于2015年宣告他们准备开展临床试验来研究二甲双胍抗衰老的效果达到高峰。一时间，许多媒体出现了世界上首个长生不老药将要问世的新闻。

按照Barzilai写在网上公开的资料“the TAME (Targeting Aging with Metformin) Trial is a series of nationwide, six-year clinical trials at 14 leading research institutions across the country that will engage over 3,000 individuals between the ages of 65-79. These trials will test whether those taking metformin experience delayed development or progression of age-related chronic diseases—such as heart disease, cancer, and dementia—compared with those who take a placebo”. 这项名为 “用二甲双胍对抗衰老” 是个多中心的临床试验，将在美国14家医学研究机构进行。该研究将招募 3000 名年龄在 65~79 岁之间的【没有严重疾病和能够自理的】老人参加为期6年的临床试验，参与者将随机分到二甲双胍组或对照组，看看这两组的癌症，心脏病和痴呆症等和衰老有关疾病的发病率和进展程度有何不同。

4年过去了，该临床试验也仅仅是只听楼梯响，不见人下来。Barzilai解释说，经费还没有着落。但是按照最近的报道，他们已经在民间募得了4千万美元。然而，新的估算说完成该试验需要7千万 (2019年的) 美元。

在糖尿病病人中，和其它降糖药物治疗相比，确实观察到接受单纯二甲双胍治疗者较为长寿。人们很自然地把目光扩大到非糖尿病病人身上。也有人把某些接受单纯二甲双胍治疗的糖尿病患者和其它非糖尿病患者的一般人的死亡率进行比较，发现单纯二甲双胍治疗的糖尿病患者的早死风险比其它人低15%。但是这是一个回顾性匹配非糖尿病患者的分析。然而，二甲双胍是处方药，要用在非糖尿病的人群中有些难处。  因此，人们在非糖尿病动物身上作了不少的研究。

下面这些生物研究，已经在多个文章中发表或引用， 本人只不过再重复一下而己：

2013年3月，发表在《细胞》杂志上的一项研究指出，研究人员使用二甲双胍处理线虫6天，这大约相当于线虫寿命的三分之一。 他们观察到线虫的衰老速度变慢了.作者们认为二甲双胍通过模拟节食的效应，减慢了线虫的衰老进程。 

同年7月，刊登在《自然通讯》杂志上的一项研究显示，定期服用小剂量二甲双胍，可促进小鼠健康，延长它们的寿命6%，但剂量过大则会减寿14%。后者可能是由于过量二甲双胍导致肾功能衰竭所致的.

2014年6月，发表在《美国科学院院报》上的一项来自比利时的研究发现，用二甲双胍处理过的秀丽隐杆线虫，机体衰老速度明显下降，且更加健康。

然而，动物试验的结果往往只能作为提示。值得注意的是，2019年9月， 在一本名为Aging Cell 的期刊上，发表了一篇九名51岁到65岁志愿者在一年内服用了三种常用药物——生长激素，物脱氢表雄酮 (DHEA)和二甲双胍。在一年后，他们检查了志愿者的基因组标记，并计算出他们的平均生理年龄年青了2.5岁。

但是这个研究还有待更为严格的临床试验去证明。首先，他们使用的是基因组标记而不是实际上的寿命。在医学上， 只有实际寿命才是硬指标。 第二，这个研究没有对照组，只是检查服药前和服药后的情况。这不能够排除安慰剂效应，目前认为安慰剂的平均效力有20%。 第三，研究人员主要是想看看生长激素是否可以延长寿命，但是因为它也也能增加糖尿病的发生几率，所以他们同时使用两种治疗糖尿病药物脱氢表雄酮(DHEA)和二甲双胍进行预防。因此，很难说二甲双胍在其中起了什么作用。

顺便说一下，显示生长激素可以逆转某些组织的老化进度的研究由来已久，早已有动物实验支持这一假说。而相信者最喜欢引用的是1990年发表在新英格兰医学杂志的一个小型短期的临床试验。在该实验中，实验组的12名60岁以上的男性被注射生长激素，并与9名同龄人对照。结果显示实验组的肌肉质量和骨质密度略有增加，体脂肪有所下降。作者说六个月的生长激素治疗逆转了这些组织10到20年的老化进程。

然而肌肉，脂肪或其它标志的变化不等于真正的寿命的变化，短期的结果不等于长期的效应。观察性研究显示过度使用人类生长激素可能增加2型糖尿病和心脏病的风险。也有研究显示老年人血液中的生长激素水平不但和长寿没有正相关的关系，而且是负相关的。因此， 也有另一种可能，短期注射生长激素所表现的逆转了肌肉，脂肪或其它标志的老化进程，并没有延长寿命，只是预支了寿命。

本人也就不讨论二甲双胍可能延长人类寿命的各种机理了。因为各种机理很多，它们大多是从观察研究，体外试验和动物实验中推理得来的，在没有证明该药确实能够延长人类寿命之前，只能算是假说，但是可以作为进一步研究的向导。

例如，现代人除了撒哈拉南部非洲的原住民之外，都有1%—4%的尼安德特人血统. 这是因为人类祖先走出非洲时，和尼安德特人邂逅缠绵所致. 有科学家认为尼安德特人留在我们体内的基因与肥胖糖尿病等密切相关. 但是随着越来越丰富的食物，撒哈拉南部非洲的原住民也越来越胖了，有了越来越多糖尿病，甚至接近了世界平均水平。因此这种假说也就不能成立了。

至于说到预言二甲双胍抗衰老临床试验的效果，这个本人真的不能预测。如果世界上有人能够预知，药物公司也不用花费大钱去作那超过90%的无法创收的试验了。但是该研究的调查人员已经在民间募得了4千万美元， 我想他们很快就会开展这个临床试验的。因为二甲双胍是一个十分安全的药物，达到预期效应肯定是对人类的巨人贡献。但是无论最后的结局如何，这样的临床试验的经验和结果对医学都是有益处的。

临床试验有时会出现惊奇。1942年，法国发生伤寒流行，使用磺胺挽救了不少伤寒病人的生命，但是Marcel Janbon等发现在一些幸存者中同时出现低血糖，抽搐，脑昏迷甚至长时间的昏迷。有科学家顺此开发出了磺类降糖药。抽搐昏迷也长期被认为是低血糖的最主要的标志和最严重的副作用。 但是在2008年，美国多中心大样本的临床试验显示出低血糖和死于心脏病的关系，却没有检验出低血糖和死于中风的统计学关系（然而方向是一致的，也可能是因为该关系不是很强而样本量还不够大）。

主要参考资料

 https://www.afar.org/docs/TAME_Executive_Summary_TwoPage_January2019.pdf

 Bannister CA et al. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes Metab. 2014:1165-73

 Fahy, G. M. et al. Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans Aging Cell https://doi.org/10.1111/acel.13028 (2019).

https://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/healthy-aging/in-depth/growth-hormone/art-20045735

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Milman S et al, Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell (2014) 13, pp769–771

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