學者證實帕金森致病蛋白從腸道蔓延至腦部

　　2019年07月01日 18:12 　澎湃新聞記者 賀梨萍

　　2003年，法蘭克福大學（University of Frankfurt）的神經解剖學家Heiko Braak提出，帕金森病的病理可能始於腸道，並且在患者表現出癥狀之前的很久已從腸道轉移到大腦。

　　這一觀點是基於Braak對帕金森患者屍檢樣本的分析觀察得出，當時的觀察顯示，除了大腦，帕金森病患者的中樞神經系統中控制腸道的部分也積累了錯誤摺疊的α-synuclein蛋白，並且出現時間對應於疾病發展的早期。

　　該觀點自提出之後便備受爭議。不過，在日前發表在國際著名學術期刊《神經元》（Neuron）雜誌上的一項研究中，約翰•霍普金斯醫學院細胞工程研究所所長、神經學家Ted Dawson及其研究團隊的成果和上述觀點頗為一致。

　　「這些發現進一步證明了腸道在帕金森病中的作用，並為我們提供了一個從一開始就研究該疾病進展的模型。」Dawson表示。

　　

　　從腸道到大腦如何蔓延？

　　此前科學家已經發現，帕金森病的特徵是在大腦細胞中形成一種叫做α-synuclein的錯誤摺疊蛋白。當更多的這些蛋白質聚集在一起時，它們會導致神經組織死亡，留下大片被稱為路易氏小體（LB）的死腦物質。隨著腦細胞的死亡，它們會損害一個人的活動、思考或調節情緒的能力。

　　Braak當時還假設，帕金森病沿著連接腸道和大腦的神經往上走，就像爬梯子一樣。最新這項成果的另一名通訊作者、約翰霍普金斯大學醫學院的神經學副教授Han Seok Ko博士說，這些神經損傷蛋白的出現與帕金森病的一些早期癥狀相一致，包括便秘。

　　同時，近年來越來越多的證據也表明，內臟和大腦之間的聯繫與引發帕金森症有關。

　　為了驗證這一點，研究人員將實驗室中合成的錯誤摺疊的α-synuclein蛋白注入到數十隻健康老鼠的胃腸道。注射后的1個月、3個月、7個月和10個月，研究團隊對小鼠腦組織進行取樣和分析。

　　結果顯示，在注射1個月後，病理性α-synuclein蛋白已經擴散到大腦底部的腦幹；3個月，向上擴散到藍斑和黑質，甚至還到達了杏仁核、下丘腦和前額葉；7個月，蔓延到更多腦區，包括海馬、紋狀體和嗅球。

　　值得注意的是，在注射7個月後，伴隨著病理性蛋白擴散到紋狀體，腦成像技術顯示，小鼠腦中生產多巴胺的神經元有了明顯減少，這也正符合帕金森病患者的一個重要病理特點。

　　總而言之，在為期10個月的實驗過程中，研究團隊發現了病理性蛋白蔓延的進程，並與Braak在人類帕金森病患者腦中觀察到的病理髮展一致。

　　「電纜」迷走神經

　　然而，研究團隊最感興趣的則是，摺疊錯誤的α-synuclein蛋白是否能沿著迷走神經束傳播，迷走神經是不是那根從胃和小腸進入大腦底部的「電纜」？

　　研究人員進行驗證試驗。他們開始了另一組實驗，但這次實驗之前手術切除了這組小鼠的迷走神經，隨後在它們的腸道內注射了摺疊錯誤的α-synuclein。在7個月的檢查中，研究人員發現，迷走神經切斷的小鼠沒有任何細胞死亡的跡象。Dawson說，切斷的神經似乎阻止了錯誤摺疊蛋白質的前進。

　　隨後，研究人員還研究了帕金森病發展過程中的這些生理差異是否會導致行為變化。為此，他們評估了三組小鼠的行為：注射錯誤摺疊的α-synuclein的老鼠，注射錯誤摺疊的α-synuclein並切斷迷走神經的小鼠，以及沒有注射和迷走神經完整的對照組小鼠。研究人員研究了通常用來辨別小鼠帕金森氏症癥狀的任務，包括築巢和探索新環境。

　　築巢是為了測試它們精細運動的靈活性，而人類的帕金森病通常會影響這種靈活性。注射7個月後，研究人員給老鼠提供築巢材料，並觀察它們16小時的築巢行為，給它們的築巢能力打分，分值為0-6。

　　他們發現，接受錯誤摺疊的α-synuclein注射的老鼠在築巢時得分始終較低，基本低於1分；而對照組和迷走神經切斷組在築巢量表上的得分均為3或4分。Ko說，與人類的帕金森病癥狀類似，隨著疾病的發展，小鼠的精細運動控制能力也在惡化。

　　在另一項實驗中，研究人員通過觀察老鼠對新環境的反應來測量老鼠的焦慮程度。

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　　在這項測試中，研究人員把老鼠放在一個大的打開的盒子里，攝像機可以跟蹤它們的探索。健康的老鼠很好奇，會花時間研究新環境的每一個部分。然而，受認知能力下降影響的小鼠則表現焦慮，這使得它們更有可能呆在盒子的邊緣。

　　研究團隊發現，對照組小鼠和切斷迷走神經以預防帕金森病的小鼠花了20-30分鐘探索盒子。相比之下，那些接受了錯誤摺疊的α-synuclein注射但迷走神經完好的小鼠，花了不到5分鐘的時間探索，隨後大部分時間都在邊緣移動，這表明它們的焦慮程度更高。研究人員在論文中稱，這與帕金森病的癥狀相符。

　　論文最後總結道，研究的結果表明，錯誤摺疊的α-synuclein可以通過迷走神經從腸道傳遞到小鼠的大腦，阻斷這種傳遞途徑可能是預防帕金森病的物理和認知表現的關鍵。

　　Dawson說，「這是該領域的一個令人興奮的發現，為早期干預該病提供了一個目標。」下一步，研究團隊計劃研究迷走神經的哪些部分允許錯誤摺疊的蛋白質「爬到」大腦，並研究阻止它的潛在機制。