發燒與免疫的來龍去脈：人體自我保護清除體內感染

　　2019年03月29日 08:55 科學大家

　　

　　出品| 新浪科技《科學大家》

　　撰文| 陳劍峰課題組 中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所

　　

　　感冒發燒是很常見的人類疾病之一，從百歲老人到嚶嚶幼兒，幾乎每個人每年當中都會有幾次感冒發燒的情況。有些人對此置若罔聞，不管不顧，認為熬幾天就過去了；也有些人如臨大敵，一有發燒癥狀，立即各種退燒藥、感冒藥吃起來；甚至有些人談「燒」色變，認為發燒會燒壞腦子或者燒成肺炎？那麼事實究竟如何呢？我們來簡單梳理一下感染、發燒與人體免疫的來龍去脈，從而對發燒有更深入的了解，做到對症下藥、適當處理。

　　

　　發熱的產生

　　達爾文《物種起源》告訴我們：物競天擇、適者生存。發熱，即我們所說的「發燒」是億萬年來生物進化、大自然選擇的結果。研究報道表明：不論是恆溫動物還是變溫動物，當機體受到病原體感染（如寄生蟲、細菌、病毒等）或損傷后，局部或者全身範圍內的溫度會顯著上升，可以有效地提高生物體的存活水平。因此，發熱是幫助機體對抗感染的一種生理反應。

　　那麼，對人體來說，發熱是如何產生的呢？當人體受到病原體感染后，來自病原體的某些特殊物質會被人體的安全衛士（免疫系統中的樹突狀細胞或者巨噬細胞）所識別，後者會釋放一些細胞致熱因子（如前列腺素E2、白細胞介素-1、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子等）。人體的體溫調節中樞（下丘腦視前正中核區域）在細胞致熱因子作用下，通過神經細胞引發交感神經系統興奮，釋放大量興奮型物質（如去甲腎上腺素素和乙醯膽鹼），使身體產生一系列複雜的生理應激反應。棕色脂肪細胞產熱增加，血管收縮阻止熱量散失，肌肉當中肌細胞的不自主顫抖等等，最終促使人體局部或者全身發熱。

　　

　　免疫系統如何清除感染

　　免疫系統是人體中一套涉及很多細胞和組織器官的複雜防禦體系，人體就是通過免疫系統來清除病原體感染的。免疫系統作為人體的「防禦部隊」，可以分為常規部隊和特種反應部隊兩種。其中，常規部隊是人體與生俱來的，包括體表的皮膚黏膜屏障、體內的血腦屏障和胎盤屏障等，可以屏蔽病原體入侵；固有免疫細胞如吞噬細胞（包括單核/巨噬細胞和中性粒細胞等）及自然殺傷細胞等，遇到入侵的病原體馬上格殺。特種反應部隊則是人體在出生以後逐漸建立起來的後天防禦部隊，包括經後天感染某些疾病並病癒后產生的免疫功能以及人工接種疫苗或免疫球蛋白后機體獲得的抵抗感染能力。

　　當病原體氣勢洶洶地侵襲人體時，我們通常有三道防線來防衛。第一道防線是物理屏障，即皮膚黏膜屏障。完整的皮膚和黏膜使絕大多數病原微生物不能侵害我們的機體。第二道防線是前面提到的免疫系統的常規部隊。在機體感染部位，吞噬細胞、自然殺傷細胞等從毛細血管中遷移滲出，吞噬和消滅侵入人體的各種病原體或者釋放殺菌物質殺死病原體。第三道防線即為免疫系統的特種反應部隊，主要由T淋巴細胞和B淋巴細胞組成。當病原體突破了第一道和第二道防線進入人體后，T/B淋巴細胞作為特種反應部隊的精英，紛紛從高內皮小靜脈中遷移、滲出進入到感染部位附近的主戰場（淋巴結）內。與此同時，常規部隊中的樹突狀細胞和巨噬細胞捕獲了某些病原體並撕掉其面具，並將它們獨特的身份信息傳遞給淋巴細胞。後者變身分化為不同類型的T細胞或漿細胞，獲得更強的武器裝備。然後進入血液循環並遷移到達感染部位，直接殺傷病原體和受損害的宿主細胞，或者釋放抗體滅活抗原、分泌細胞因子增強吞噬細胞消滅病原體的能力，最終實現感染的清除。

　　由此可見，不論是常規部隊還是特種反應部隊，免疫細胞遷移到感染部位是人體清除病原體感染的關鍵環節。免疫細胞在血管內壁表面的黏附和遷移過程涉及免疫細胞和血管內皮細胞表面的多種黏附分子的協同作用。其中，免疫細胞表面一類叫整合素的受體分子是其中的核心成員，它通過與血管內皮表面的一類配體分子特異性結合，使免疫細胞停留並遷移滲出進入到淋巴結或者炎症部位。

　　發熱如何作用於免疫系統

　　了解了機體免疫系統清除感染的機制，那麼在這個過程當中發熱是如何作用於機體的免疫系統呢？之前已有學者研究發現發熱可以促進免疫細胞向次級淋巴結或外周感染部位的遷移，從而增加與抗原接觸機會，有利於免疫系統清除病原體。究其原因，大家猜測主要是一些物理因素：發熱可能通過舒張血管來改變血流的動力學指標來促進免疫細胞遷移。但是發熱對免疫細胞本身功能的調控及其機制則知之甚少。

　　

　　圖示：發熱通過Hsp90-α4整合素熱感應信號通路促進T淋巴細胞遷移

　　近期我們的一項研究成果發現，發熱扮演著更加主動的角色，來指導免疫細胞高效黏附並快速遷移到次級淋巴器官或者炎症部位。當小鼠體溫達到高熱（38.5 °C）及以上水平時，在小鼠免疫細胞內，一種叫做熱休克蛋白90（Hsp90）的分子會快速產生，它可以激活免疫細胞表面的α4整合素，從而促使在血液循環中流動的免疫細胞高效、快速地遷移到淋巴結和炎症感染部位清除病原體。

　　此外，前期一些研究發現發熱可能通過其他機制促進免疫細胞遷移。比如：發熱促進了血管內皮表面一類整合素分子配體蛋白ICAM-1和趨化因子的表達；發熱也可能增強了免疫系統中巨噬細胞和樹突狀細胞的吞噬能力；發熱還可能抑制血管內皮細胞屏障功能促進中性粒細胞到達感染部位。

　　

　　發燒最好不要立刻使用退燒藥

　　當人體因感染而發燒時，很多人會選擇使用退燒藥，這樣做真的合適嗎？首先我們看看退燒藥的機制和作用。常用的退熱葯如對乙醯氨基酚（又稱撲熱息痛）或阿司匹林（又稱乙醯水楊酸），其主要的作用機制都是抑制細胞致熱因子的釋放，將體溫恢復到正常範圍內。因此，退燒藥的作用僅僅是降低體溫，目前還沒有發現其對機體感染的清除有直接幫助作用。

　　值得一提的是，我們的研究結果提示發燒最好不要立刻使用退燒藥，因為發燒一段時間有助於免疫系統「開足馬力」。正確的做法應該是在病人身體條件許可下，可以讓病人體溫維持在38.5℃以上一段時間，然後再吃退燒藥。當體溫達到38.5 °C以上持續6小時可以有效誘導Hsp90的表達，促進免疫細胞高效遷移到感染部位；另外一旦Hsp90被成功誘導，即便體溫回歸正常水平，Hsp90的表達可以維持大約48小時。因此在發燒一段時間后再用退燒藥降溫不影響發燒對免疫系統的促進作用。

　　目前，我們研究組正在嘗試利用基因工程技術，來直接提高Hsp90的表達，進而促進免疫細胞的運動能力來清除感染和加強T細胞對腫瘤的殺傷作用，或者破壞Hsp90與α4整合素的結合來抑制機體異常免疫反應。

　　關於發燒的幾個誤區

　　發燒對身體有害？發燒會激活身體的免疫系統，是機體自我保護機制。普通發燒（37.8~40 °C）可以幫助病人抵抗體內感染，通常對清除感染是有好處的。

　　發燒會燒壞腦子或燒成肺炎？首先需要明確一點的是，發燒作為啟動身體的免疫系統應對感染和損傷的重要保護機制，發燒本身並不會造成肺炎、腦炎。相關的炎症是病原體及其感染所造成的。至於發燒對大腦的損傷，目前醫學研究認為，體溫要達42 °C甚至更高，才會造成腦細胞損害或死亡。通常由感染所引發的發燒很少能超過40.6 °C，除非少數特別的情況，如中暑、熱射病等。此時，下丘腦體溫調節中樞功能異常，不能正常控制體溫範圍，可能會達到超高溫的水平，這種情況下必須立刻進行降溫治療。

　　發燒到38.5 °C應該立刻使用退燒藥？基於我們的研究結果，體溫維持在38.5 °C以上6小時能有效提高機體免疫系統對病原體的清除作用，而且隨後體溫即便降到正常水平也不會影響免疫系統的激活。對於健康成年人，如果發燒並無其他明顯不適癥狀，可以讓體溫維持在38.5 °C以上一段時間然後再吃退燒藥，這樣會極大促進機體免疫系統對外來病原體的清除。考慮到個人身體條件不同，對發燒的耐受也可能不同。嬰幼兒、老人、有其它健康狀況導致對發燒耐受差的病人，一旦有高熱還是要及時就醫並遵醫囑。對於健康的成年人，如果發生異常高熱並伴隨其它明顯不適，也需要及時就醫明確感染源，對症治療。