微生物感染導致阿爾茨海默病？飽受爭議卻值得關注

2016年03月29日 | 作者: admin | 來源: 環球科學（huanqiukexue.com）

      一篇論文指出，皰疹病毒以及導致萊姆病的細菌才是這種剝奪人腦功能疾病的罪魁禍首，但學界仍對此持懷疑態度。

　　

　　阿爾茨海默病是一種毀滅性的疾病，目前已有超過500萬美國人因此喪失了認知能力和記憶功能，而科學家們一直以來都對其發病根源感到困惑不已。但是在一篇即將發表在《阿爾茨海默病雜誌》（Journal of Alzheimer's Disease）上且頗引爭議的社論中，一批科學家提出導致這一複雜疾病的病因可能很簡單：就是一些能引起腦部感染的微生物。這一引人爭議的觀點並不新奇，長久以來學界都認為它太過荒誕而不予理會，但是越來越多的工作指出這可能是一個值得考慮並深入研究的方向。如果研究人員能證明這一理論，並且能夠解釋先前引發爭議的某些細節（這兩項任務都很艱巨，因為有關腦部感染的研究困難重重），那麼人們便能從根本上阻止這一疾病的發生。

　　這篇由全球31名科學家聯名發表的社論認為，在特定的易感人群中——例如那些攜帶APOE ε4基因突變的個體（該突變是阿爾茨海默病的一項已知危險因素）——常見的微生物感染便能侵入逐漸老化的大腦並且致其功能損傷。這些微生物可能包括單純皰疹病毒1型（herpes simplex virus 1，HSV-1），一種常見的導致唇皰疹的病毒，以及肺炎衣原體（Chlamydophila pneumoniae）和博氏疏螺旋體（Borrelia burgdorferi），它們分別能導致肺炎和萊姆病（Lyme disease）。

　　這一頗具爭議的想法與主流理論背道而馳，人們一直認為β-澱粉樣蛋白（amyloid-beta proteins）以及Τau 蛋白形成的神經纖維纏結（tau tangles）在阿爾茨海默病患者腦內的積聚，才是該病導致細胞死亡的主要原因。而所謂「病原體假說」的支持者們認為，要麼是病原微生物誘導腦細胞產生澱粉樣蛋白和神經纖維纏結，要麼就是被感染損傷的神經細胞在應對病原體的免疫反應過程中產生了它們。社論的共同作者Brian Balin是費城骨科醫學院老年人慢性疾病中心（Center for Chronic Disorders of Aging ，Philadelphia College of Osteopathic Medicine）的主任。他表示，「我們承認澱粉樣蛋白的理論所描述的現象的確存在，但是這是繼發於最初感染的後續反應。」

　　「病原體假說」的批評者們指出，許多支持該理論的人體研究並沒有建立病原體和阿爾茨海默病的因果關係。Ruth Itzhaki是英國曼切斯特大學（University of Manchester）的一位分子神經學家，他領導的團隊在一項1997年發表於《柳葉刀》雜誌（The Lancet）的研究中報道了一個現象——對於含有APOE ε4基因突變的情況下同時感染了HSV-1病毒的人群來講，他們罹患阿爾茨海默病的概率會比單獨具有此類基因突變或單獨感染有HSV-1的群體高12倍之多。有一種假設就此認為APOE ε4突變使得HSV-1更容易感染腦部——但是批評者們認為，也有可能是此類基因突變和感染都與阿爾茨海默病相關，但它們之間並沒有因果關係。

　　科學家也曾努力想要利用動物實驗證實這一假說。比如，西班牙的研究人員曾發現，當大鼠腦部受到HSV-1感染時，含有APOE ε4突變的大鼠產生的病毒DNA是正常大鼠的14倍。而當HSV-1感染大鼠腦部后，Itzhaki的團隊發現它們的腦部積累了澱粉樣蛋白。但是這些研究也受到了非難——畢竟，在一隻老鼠的大腦中發生的事情並不一定在人腦中也會發生。

　　將這一假說證實是一個十分艱巨的任務，部分是因為在活人的大腦中檢測像HSV-1類似的病毒感染幾乎是不可能的——它們只能在驗屍時被發現。「證明其中的因果關係是一個主要的、關鍵的並且是十分複雜的問題」，斯坦福大學的傳染病專家David Relman談到。Itzhaki也同意這一看法，指出人們不能簡單的將病毒注射到活人體內然後看他們是否發展成阿爾茲海默病。（澳大利亞微生物學家Barry Marshall曾通過將病原體接種到自己體內，最終證實了幽門螺桿菌確實是導致胃潰瘍的罪魁禍首，平息了人們的質疑。）Itzhaki稱，一個潛在的解決辦法是進行臨床試點，使用抗病毒藥物治療感染有HSV-1並攜帶APOE ε4突變的輕度阿爾茲海默病患者，並評估他們的病情是否有所好轉。他們已經通過實驗證明，這些抗病毒藥物能抑制被HSV-1感染細胞中澱粉樣斑塊的形成。她也曾多次提交關於人體研究的資金申請，但至今都未獲成功。

　　Rudolph Ranzi是哈佛大學的一位神經學家，同時也是麻省總醫院遺傳與衰老研究組（Genetics and Aging Research Unit at Massachusetts General Hospital）的領導者。他也認為微生物可能在阿爾茨海默病的發生髮展中起有一定作用，但他的研究顯示，大腦對感染做出的反應可能比感染本身更危險。Ranzi提醒人們，「我們確實需要認真考慮微生物在大腦疾病中的作用，但這是一件及其複雜的事情，而不是僅僅說『感染導致了阿爾茨海默病』。」（他並不在這篇社論的作者之列。）在一項2010年的研究中，Tanzi和他的同事們報道了一個現象：澱粉樣蛋白強烈抑制微生物在大腦中的生長，這可能意味著其積累是大腦對感染的一種響應。他解釋說：「在2010年的那篇文章發表后的五年中，在我們所測試的每一個阿爾茲海默模型（從細胞、蒼蠅、骯髒的蠕蟲到大鼠）中，β-澱粉樣蛋白都在抵抗感染的過程中起到了重要作用。」他說，即使僅僅有少數微生物侵入大腦，也能觸發該蛋白的積聚。

　　感染也能誘發強烈的免疫反應，並且這似乎讓這一問題更加棘手。通常，大腦中一種叫做小神經膠質細胞（microglia）的免疫細胞能夠將澱粉樣蛋白清除。但是當機體對感染做出應答時，就會將這些細胞「激活」，它們的這種「日常清除」便不再進行，導致澱粉樣蛋白以更快的速度增加。正如Tanzi的團隊在一篇2014年的nature 文章中展示的那樣，充滿大腦的澱粉樣蛋白會刺激神經纖維纏結的生成，而這會導致更多的腦細胞死亡。「此時，疾病就進入了全盛期」，Tanzi談到。

　　在到底哪種病原體可能觸發阿爾茨海默病這個問題上，Tanzi認為HSV-1是一個備選答案，但是現在下定論還為時尚早。「我認為我們應該往回看幾步，比如說『哪種細菌，病毒或者真菌會隨著我們變老而不斷在腦部積累？』並且我們應該以一種客觀的，懷疑的態度來系統地研究這一問題，」他談到。Tanzi現在正領導著由治癒阿爾茲海默基金會（Cure Alzheimer's Fund）資助的一個團體（該基金會是一個非盈利機構），這個團體意圖對人腦中的微生物組進行匹配；他認為，一旦發現具有潛在重要意義的微生物，那麼就有可能開發活體人腦中的神經成像技術（neuroimaging techniques）來對它們進行追蹤。

　　即便如此，阿爾茨海默病領域的其他科學家仍然沒有完全被說服。David Holtzman是華盛頓大學聖路易斯分校醫學院神經科（department of neurology at Washington University School of Medicine , St. Louis）的主席，同時也是該機構下屬的奈特阿爾茨海默病研究中心（Knight Alzheimer's Disease Research Center）的副主管。他告訴《科學美國人》雜誌，雖說我們需要更多關於這一設想的研究，「但現在並沒有明顯的或者結論性的證據可以證明，不同類型的感染是否或者在多大程度上能夠影響人們罹患阿爾茨海默病的風險.」 Tanzi表示，當他在科學會議中展示他的想法或者發現時，與會者的反應確實褒貶不一。其中Itzhaki經常聽到的一個觀點認為，如果在健康的老年人的大腦中也能發現HSV-1，而事實上也確實是如此，那麼就不能認為該病毒能導致阿爾茨海默病。但是她指出，其他的一些病原體，包括結核桿菌，也只能導致一部分易感人群出現感染癥狀。

　　如果我們最終發現，微生物的確是阿爾茨海默病的潛在引發因素——並且對於大部分研究者來說，這還真的僅僅只是「如果」——那麼這一發現的作用將是十分巨大的：我們可能只需要注射疫苗預防煩人的感染，便能阻止這一可怕疾病的發生。最起碼，醫生也能在感染對大腦造成損害之前，用抗微生物藥物將其控制。但是，為這一假說積累足夠的證明可能要花上數十年。至於存在的其他挑戰，最令研究者詬病的是經費問題。Itzhaki說，「我做這項工作50多年來，整個團隊幾乎一直面臨極度艱難的經費問題——我們的資金實在太少了。」

　　但是，考慮到基於主流理論的眾多阿爾茨海默病藥物的臨床試驗都遭遇了失敗，那些致力於各種「病原體假說」的研究人員認為，將這一理論繼續推進是有意義的。 最重要的是，他們希望這篇社論起碼能使懷疑論者去考慮微生物在阿爾茨海默病中起一定作用的可能性，並且支持他們做進一步的研究。Balin談到：「我們只是想說『等等，夥計——我們有一大堆從數十年工作中積累的證據需要人們去認真審視。』」（撰文：Melinda Wenner Moye  翻譯：王晶璇 校審：李桂林）

拓展思路對研究是有促進作用的。