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突破
本帖最後由 Unknown 於 2012-10-15 16:16 編輯
近期諾貝爾委員會公布了2012年評選結果, 杜克大學醫學中心羅伯特·J·萊夫科維茨教授與弟子分享化學獎(Robert J. Lefkowitz), 為該校破了記錄. 過了一下主要媒介和相關專業網站, 看來事關重大應用前景看好. 即興來個畫蛇添足, 大師授業日久門徒甚眾, 慎重起見與一位粗略核對了一下. 其中華裔自立門戶的大有人在, 若有謬誤敬請指正. 網上中文新聞和科普段子不計其數, 爭取來個雅俗共賞, 列位若感不到位或艱澀難懂敬請指教.
哥倫比亞大學化學學士, 醫學博士
霍華德 休斯醫學研究所研究員
美國國家科學院, 醫學研究院, 藝術與科學院, 3院院士
大師的工作始於G調節蛋白偶聯受體(GPCRs)基本藥理學與分子生物學探索, 一氣呵成到2期臨床試用-晚期心臟衰竭-止痛-抗焦慮. 去年美國晚期心衰耗資200億, 生靈塗炭而疼痛與精神疾患醫藥支出亦為天文數字, 社會影想深遠. GPCRs為最大和分佈最廣的細胞受體家族-一千個, 無所不在-視覺, 味覺, 心率，血壓, 疼痛耐受, 糖代謝和幾乎所有已知的生理過程. 這次是第五次頒發與G調節蛋白有關諾獎, 大師的工作將其作用機理與合理有效應用又推進了一大步.
紐約布朗克斯長大, 喜歡醫學和偵探小說，三年級時夢想成為一名醫生. 以第一名的成績完成醫學院學業, 國立衛生研究院兩年的訓練迷上當時處於起步階段的受體生物學. 其它實驗室的實驗表明細胞受體的存在但從來沒有人證明, 1982年萊夫科維茨成功分離9個β-腎上腺素能受體亞型中的8個, 並確定了其完整的氨基酸序列. 這些為最常見的GPCRs, 調節人體的腎上腺素的興奮或抑制反應. 他的父母均逝於心臟病, 本人亦深受其害-冠心病. 天生樂天, 以常年素食抗衡. 萊夫科維茨還發現了兩類新的使GPCR失去部分敏感性的蛋白質, 這一發現已經幫助科學家們從分子生物學方面了解某些藥物發生受體耐受機理. 第一種是新型的酶家族, 稱為G蛋白受體激酶（GRKs）包括腎上腺素能受體激酶(ARK). 第二個是一組蛋白質稱為β-arrestins-一種接頭蛋白/多功能支架(adoptor protein/multifunctional scaffolds), 兩類蛋白質均分佈廣泛而且作用不限於腎上腺素能受體. 根據上述一系列發現開發出了一種新型藥物-偏配體, 更加精細的分離傳統GPCRs的系統作用, 阻斷β-腎上腺素能受體而保留β-arrestins的作用, 提高敏感度減低副作用. 首批歐美小規模臨床試用反應良好, 安全有效. 降低血壓和肺毛細血管壓(急性心臟衰竭呼吸困難), 強化心臟功能, 維持腎功能. 目前正在開發作用於四種不同阿片受體的偏配體藥物, 用於治療急性術后疼痛(嗎啡類止痛藥可以迅速產生耐受和成癮).
http://www.hhmi.org/research/investigators/lefkowitz_bio.html
http://www.hhmi.org/research/investigators/lefkowitz.html
http://www.annualreviews.org/doi ... dat=cr_pub%3dpubmed
大師最新的綜述文章, 基本概念與模式構思一覽無餘, 非常漂亮.
http://www.trevenainc.com/
自家公司-藥物開發, 偏配體類激動劑-Biased agonists 主要是定向細微調節受體構像, 以利於同源而序列共享達70%以上的GPCRs對不同藥物作出精確反應(選擇性穩定某些配體誘導的受體構象, 從而優先激活某些信號傳導機制). 鄙人舊貼HHMI的華人研究員里已經介紹過幾位這個領域的矯矯者, 一位近年當選, 出身清華又在美國接受一流教育與訓練的學者後來居上, 學風嚴謹, 構像-功能模式推陳出新, 獨樹一幟, 有空再續一段.
-偏配體類激動劑理論模式與經典反向激動劑同源-inverse agonist, 比較繞嘴. 激動劑與GPCRs結合后可以誘發多種活性構象, 導致多重生理功能改變, 其中有些可能導致副作用. 反向激動劑將一些受體構像鎖在失活狀態, 任憑外來毒物藥物熙熙攘攘, 視而不見而強化其它一些功能. 這類藥品應用廣泛, 如阻斷抑鬱病人的情緒惡化-苯二氮卓類(與經典藥物安定-利眠寧等殊途同歸). biased agonist 作用背道而馳, 將特定構像鎖在高選擇活性狀態而其餘作用一概拒之門外. |
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樓主
久仰杜克大學，但沒有機會前往一睹風采。謝謝老兄帶領，免費旅遊如臨其境！
