給那麼多錢 研究跟不上:製藥業都不想治痴呆症了

　　2018-06-08 00:03:08　來源: 網易科學人


　　《國家阿爾茨海默病計劃法案》將目標定在2025年，科學家只有7年的時間，7年其實就是一眨眼的事兒。隨著全球人口繼續老齡化，被診斷患上阿爾茨海默病的比率在未來幾年裡幾乎肯定會增加。

　　出品|網易科學人欄目組 翟中超

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　　圖註：左邊是一個健康的大腦，而右邊是一個患有阿爾茨海默病的大腦。（路透社/丹尼斯·巴利布斯）

　　現代醫療在進步，人們的生活水平也在提高，預計到2050年，世界大部分地區的預期壽命將超過80歲。這一成果值得肯定。

　　不過也有的問題，彼時，世界上60歲以上的人口會增加到20多億，因此，與年齡相關的健康問題將成為全世界範圍內的巨大負擔，而我們對此卻毫無準備。

　　這將對世界衛生保健和社會福利體系產生許多連鎖反應，一些疾病會對老年人造成不小的影響，但我們對這些疾病的研究與治療也取得了一些顯著的進展，比如說癌症和心臟病。但至少有一樣與年齡相關的疾病我們研究的還不夠，那就是痴獃。患有痴獃的老人會產生一些癥狀，他們會慢慢喪失自我意識和認知能力。

　　痴獃本身並不是一種疾病，這一癥狀是由許多因素造成的。在60%到80%的痴獃病例中，阿爾茨海默病佔比很高。在美國，老年人人數有史以來第一次接近超過兒童的人數，而在這裡，每66秒就會診斷出一例阿爾茨海默病患者。今年，美國對患有該疾病的所有在美人員的總成本預計將達到甚至超過1萬億美元，這一數字比以往任何時候都要高。儘管這明顯成了一件危機，但十多年來，針對阿爾茨海默病連一個新的治療方法都沒出現。

　　針對伴隨持續混亂而產生的焦慮，倒是有相應的精神病藥物治療方案，而且還相當有效。此外，到目前為止，市場上有5種藥物可以延緩與阿爾茨海默病相關的記憶喪失，但這5種藥物效果沒那麼厲害。而且，即便是最新一種防治記憶力喪失的藥物也早在15年前就進入了市場，這款葯就是美金剛（memantine），這種葯是由森林實驗室公司（Forest Labs）製造的。早在2003年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration ）就對美金剛通過了審批。

　　自那時起，許多針對阿爾茨海默病的臨床試驗的效果大多平平無奇，人們幾乎已習慣了。今年早些時候。伊萊·莉莉（Eli Lilly）對外公布針對一款阿爾茨海默病藥物的第三階段臨床試驗以失敗告終。這款藥物的目標是清理大腦中澱粉樣蛋白斑。自2012年以來，研究人員就一直使用這款藥物對不同階段的患者進行測試。在過去的3年裡，製藥行業中的Axovant公司、Merck公司、Biogen公司還有Prana生物技術公司都宣布了類似的失敗。這些試驗藥物看起來倒是有希望，而且也有可能為公司賺取數十億美元的收入，但這些葯到底還是沒搞出來。美國製藥公司Pfizer自己做的臨床試驗也遇到了挫折，這甚至使該公司在2018年1月份完全退出了的阿爾茨海默病藥物研究的角逐。

　　在過去的15年裡，科學家都沒有成功開發出新的阿爾茨海默病藥物，主要原因有三個。第一個原因就是疾病本身的複雜性，多年來，這些疾病無證可辨，而當疾病發展到一定程度時，也就是對大腦造成了不可逆轉的損傷時，神經系統癥狀才開始顯現出來，但是如果到了這一步，也就幾乎沒有治療的可能了。

　　這個情況很棘手，從邏輯上講，也有變通的方案，就是提早開始治療。但是這有引出了第二個原因，即目前還沒有很好的辦法來識別某人是不是已經到了該疾病的早期生物學階段。此時，只有一種明確的診斷工具能檢測阿爾茨海默病，但費用高昂，而且診斷過程會對人造成不小的傷害。只有當醫生根據相關癥狀強烈懷疑病人患有阿爾茨海默病或其他形式的痴獃時才會使用這種診斷工具。

　　「這種疾病就像希臘神話里的九頭蛇：斬斷九頭蛇的一顆頭顱，就又長出兩個腦袋，而你回答出阿爾茨海默病的一個問題，就又冒出了兩個甚至更多個問題。」

　　確定該疾病就是個問題，這就導致了第三個原因的出現：如何從有效的臨床試驗中確定候選者，通俗說就是找到合適的受試志願者相當困難。理想狀態下，試驗內容會包括一群可能患有阿爾茨海默病的人，其中一部分人接受干預，以和另一部分人作對比，然後研究人員通過觀察每組的患病比例來評估某個指定療法的效果。但現實情況是，身體健康的人一般不會去參加這類藥物的研究，而且現在還沒有很好的方法來確定哪些人有患此病的風險，或者說，我們甚至還不能確定阿爾茨海默病患者的早期生物學體征。這樣一來，參與試驗的阿爾茨海默病患者待的時間不夠長，滿足不了試驗的要求，這樣一來，科學家對防止記憶力喪失的藥物的測試效果也就受到了影響。

　　儘管針對阿爾茨海默病的研究在過去一個世紀里取得了很大的進步，但這種疾病就像就像希臘神話里的九頭蛇：斬斷九頭蛇的一顆頭顱，就又長出兩個腦袋，而你回答出阿爾茨海默病的一個問題，就又冒出了兩個甚至更多個問題。

　　那阿爾茨海默病就無解了嗎？不是，如果一個問題得到解決，那麼這三個問題都將迎刃而解，那就是尋找一種方法以更好地檢測出阿爾茨海默病最早的體征。現在的科學家了解的更多，他們理解前方面臨的問題，而且這些研究也有必要的財政支持。現在，這就是一場競速，我們需要儘快取得突破，我們要為所有人提供正確的干預措施，因為我們所有人都在一天天地變老。

　　儘管早在20世紀初，阿爾茨海默病就被第一次記錄在案，但直到40年前，該疾病並未受到主流醫學的關注。世界上最大的阿爾茨海默病倡導團體是由一位集裝箱公司的總裁發起的，這位總裁名叫傑羅姆·斯通（Jerome Stone）。1970年，傑羅姆·斯通的妻子被診斷患有阿爾茨海默病，隨後傑羅姆意識到還沒有一個全國性組織來介紹該疾病並為患者提供支持。9年當中，傑羅姆努力將在美國國內獨自形成的7個較小團體團結起來並最終建立了阿爾茨海默病協會（Alzheimer』s Association ），協會總部就設在伊利諾伊州芝加哥市。

　　從那以後，阿爾茨海默病協會就在美國各地又組織了分會，這些分會每年都向國會遊說以爭取研究經費。2012年，協會實現了自己的第一個重要的里程碑，當時的總統貝拉克·奧巴馬簽署了《國家阿爾茨海默病計劃法案》（National Alzheimer』s Project Act），還制定了到2025年終結阿爾茨海默病的國家計劃，而且，更具有實際意義的是，國家每年都必須為阿爾茨海默病的研究分配數百萬美元的聯邦資金。

　　《國家阿爾茨海默病計劃法案》還推動了阿爾茨海默病問責法從2015財政年度開始實施生效。這一法律意義重大，專門為阿爾茨海默病研究提供資助的聯邦科研經費能夠避開年度預算審批程序。每年，美國國立衛生研究院（National Institutes of Health）都會向總統提交一份報告，報告要概述其資金需求，目標就是實現2025年的預防疾病的計劃。只要總統在上面簽了字，這筆資金請求就算是板上釘釘了，這項資金必須出，聯邦預算對此沒有任何商量的餘地。

　　「科學家剛剛開始對阿爾茨海默病的分子生物學原理有了點理解。」

　　從2015年的6.31億美元到2017年的14億美元，美國國立衛生研究院最近將研究經費增加了1倍多。今年，整個國立衛生研究院的資金都減少了，阿爾茨海默病研究資金預計將減少大約40%，最終的資金大概是8.37億美元。儘管削減幅度很大，但2018年用於阿爾茨海默病研究的資金仍將比同年度肝臟疾病研究資金多出2.81億美元、比肺癌研究資金多出4.38億美元，而後兩種疾病在2015年造成的死亡人數大致相等。

　　阿爾茨海默病協會的首席公共政策官員羅伯特·埃格（Robert Egge）表示「相比資助，研究滯后了。」「有新發現，但大體上說，就科研結果而言，我們幾乎沒多少進步，在增加資金前差不多就是這些內容。」羅伯特這樣說道。

　　大的方面一般，但細節方面是有進步的，科學家似乎每天都能發現阿爾茨海默病的新併發症。「這樣看來，科學家剛剛開始對阿爾茨海默病的分子生物學原理有了點理解，」哥倫比亞大學心理學家、老齡化研究員厄休拉·施陶丁格（Ursula Staudinger）說道。

　　20世紀初的德國精神病學家阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）第一個注意到痴獃類型不止一種。在阿洛伊斯的職業生涯中，他曾治療過無數的痴獃患者。1906年，阿洛伊斯遇到了一個奇怪的病例：一名55歲的女患者似乎因進入痴獃晚期而死。這在當時是很奇怪的，因為阿洛伊斯從未見過任何一個人在這麼小的年齡就患上痴獃而且還因痴獃而死。

　　幾年後，對這名女患者進行了屍檢，阿洛伊斯發現她的大腦與自己以往看過的其他已死患者的大腦並不一樣。這名女患者的大腦已經萎縮了，而且還布滿了堅硬的斑塊和打結的纖維。

　　四年後，另一位德國精神病學家埃米爾·克雷佩林（Emil Kraepelin）在《普通精神病學》期刊（General Psychiatry）上分析了這個病例。 此後不久，內科醫生開始意識到這種病在歐洲和北美的普遍性，並開始以精神病學家阿洛伊斯·阿爾茨海默的名字命名這種病為阿爾茨海默病。然而，在最初病例分析出現的幾十年後，這種疾病仍然是神經學上的一個謎團。

　　科學家剛剛開始對阿爾茨海默病的分子生物學原理有了點理解。比如說，通過驗屍分析，科學家意識到，由於某種原因，阿爾茨海默病患者的大腦中有一種反常的蛋白累積，這種蛋白叫做澱粉樣蛋白。對健康的人來說，這些蛋白質是身體日常正常功能運行所需的正常物質，它們能夠被分解，但在阿爾茨海默病的大腦中，這種蛋白累積沒有被分解，反而最終形成了破壞神經元的斑塊。

　　同時，阿爾茨海默病究竟是由於澱粉樣蛋白的累積造成的還是除此之外另有原因，科學家目前還不清楚。有一種被稱為tau的蛋白，這種蛋白能在神經元內部和神經元之間形成連接，但磷原子的增加會使這種連接變得很密實。最終，tau蛋白質就打上了結，受到影響的神經元也就被破壞了，這也會對其他神經元之間的聯繫產生損害。更糟糕的是，tau蛋白開始擴散，位於大腦中心底部的記憶中樞海馬體最先受到破壞，然後向外延伸，最終就破壞了整個大腦。

　　在短時間內，大腦還能通過這些畸形的蛋白和垂死的神經元來維持正常的功能，但最終會到達崩潰的臨界點。海馬體開始萎縮，人們之前能夠記得待辦事項、人名和路線方向，但現在開始變得更加健忘和混亂，這種狀態導致患者產生強烈的焦慮與混亂。從此以後，認知癥狀只會變得更糟，接著身體就開始出現衰退，最終就會產生致命的結局。

　　阿爾茨海默病造成的損害是永久性的。健康成年人的大腦甚至還不能生長出新的神經元，那麼年老而虛弱的大腦就更沒機會了。

　　從理論上講，治療阿爾茨海默病最好的辦法就是在疾病開始前就阻止住大腦細胞的破壞。但人們現在還沒辦法搞清阿爾茨海默病的最早期階段是哪兒出了問題。大腦對大腦自身的性能沒有任何感知能力，所以，我們自己也就不可能知道器官本身是在什麼時候受損的。因此，通常情況下，認知癥狀一出現，也就為時晚矣了。在被扭曲的環境包圍了10到20年後，神經元就會死亡。

　　因此，即使我們能在癥狀出現之前就提出某種能夠阻止疾病的療法，我們也仍需找到一種方法來識別出患有早期澱粉樣蛋白累積的患者。

　　實際上，明確診斷出阿爾茨海默病就算一項相當重要的醫學成就。在很長一段時間裡，我們只能通過驗屍來確認病例。全球科學行動（Global Science Initiatives，該機構與阿爾茨海默病協會有醫學和科學上的交往）主任詹姆斯·亨德里克斯（James Hendrix）表示，「醫生想要檢查活著的病人是不是得了這種病就得依賴一些間接的識別方法。」腦成像技術能排除腫瘤的可能，還能檢查海馬體的大小以及腦區的環境，但對於是否換了這種病，也不能給出確定的結論，所以這不算是理想的工具。

　　人都有思維定式，醫生也是如此。當聽到馬蹄響時，人們就會聯想到馬，但一般不會聯想到斑馬。

　　在長期治病生涯中，醫生也會形成一些固定的傾向，打個比方，當他們聽到馬蹄聲時，就會聯想到馬，但一般不會聯想到斑馬。如果一個歲數比較大的病人說自己記性有問題，那麼醫生就會猜測這應該和阿爾茨海默病有關，因為痴獃病理中大多數都是阿爾茨海默病。然而，問題在於，如果病人被誤診，那麼所開的藥物也就有問題，這就會對病人造成傷害。

　　比如說，美國批准的第一例治療阿爾茨海默病的藥物被稱為他克林（tacrine） ，但這種葯會造成嚴重的肝損傷，因此在2013年被清除出市場。儘管他克林可能對一小部分患有阿爾茨海默病的病人有些幫助，但副作用太嚴重了。所以說，如果有人被誤診為阿爾茨海默病並服用這種葯，那他們不僅不會得到任何好處，反而還得承受藥物的副作用。

　　近年來，阿爾茨海默病的診斷工具有了一些升級。2004年，匹茲堡大學的研究人員展示了正電子成像術（Positron Emission Tomography），這種掃描能發現阿爾茨海默病患者大腦中的澱粉樣蛋白的聚積。大約同一時間，美國國立衛生研究院的研究人員發現澱粉狀蛋白能和脊椎穿刺抽取的圍繞大腦的液體相互隔離。事實上，這些測試不僅具有侵襲性，比如剛才提到的脊椎抽液，而且成本高昂，比如說剛才提到的正電子成像術在沒有保險的情況下需要大約3000美元。

　　科學家現階段正在進行血液檢測，這項檢測有可能發現大腦中早期澱粉樣蛋白斑的存在。莫里斯（Morris）表示這些技術都還處於「嬰兒期」，而且都沒被批准用於臨床應用。但只要這些技術能走向成熟，科研人員就能扭轉多年以來阿爾茨海默病藥物研究的慘淡趨勢。

　　

從2005左右，達雷爾·福斯（Darrell Foss）意識到情況有些不對勁兒。修理起房子周圍的東西變得困難了，朋友的名字一下子也叫不上來了，就連怎麼幫妻子修剪頭髮了都記不清了。自從達雷爾結婚以來，他可是一直會幫妻子修剪頭髮的，但現在，他經常忽略了這件事兒。

　　大約10年後，也就是2015年，達雷爾在明尼蘇達州埃根市的家中為他的家人製作熏肉，他要把鍋里加熱的油脂弄出來，往常情況下，他會把油脂都倒進一個舊玻璃瓶里，但這次卻撒了一桌子。「這正是我們大家搞的，」達雷爾說這話時很平靜，而家人自然很疑惑。

　　「這正是我們大家搞的，」達雷爾說這話時很平靜，而家人自然很疑惑。

　　在妻子的要求下，達雷爾最終去看了醫生。隨後達雷爾被診斷為輕度認知障礙，這通常是通往阿爾茨海默病的第一步。當時，達雷爾已經71歲了。「實際上我進入了抑鬱期，」達雷爾說道。「這種疾病的名字和很多糟糕的事都有掛鉤，我滿腦子都是可怕的想法。比如『我要變成植物人了，我就這麼死了。』」

　　達雷爾的妻子瑪麗（Mary）並沒有讓丈夫沉淪。瑪麗激勵達雷爾加入了阿爾茨海默病協會在北達科他州和明尼蘇達州的分會組織。達雷爾參加了協會的學習班。學習班指導達雷爾如何在這種情況下更好地生活，還讓他參與了三次臨床試驗並接受了實驗治療。

　　達雷爾很幸運地找到了這些組織，而達雷爾的出現對於研究組織來說也有幫助。因為在很長一段時間裡，招募參與臨床試驗的病人也是一大難題。

　　目前，大多數研究人員依靠患者網路來尋找符合條件的人來進行臨床試驗。其中最大的患者網路應該就是顯性遺傳阿爾茨海默病網路（Dominantly Inherited Alzheimer Network），這是由莫里斯和他在聖路易斯華盛頓大學的同事共同創建的。這個關係網路中的成員都符合一個條件，那就是擁有三種基因突變的一種，而就是這一種就能從本質上保證他們在40多歲或50多歲時出現阿爾茨海默病的體征。而這個最大的顯性遺傳阿爾茨海默病網路的成員總數只佔全部阿爾茨海默病病例的1%。

　　在理想狀態下，該網路中大約有5.7萬成員生活在美國，這些人能參與到某些研究性學習當中。畢竟，這些人是早期試驗的理想人選，因為對他們進行測試至少能讓研究人員了解某種藥物或是某種干預是否有效。但是多次參與阿爾茨海默病突變研究的人都是同一撥人，這就限制了受試者的多樣化。醫學研究的一個關鍵組成部分就是自願參與，因此強迫一些人參與試驗是錯誤的。

　　還有其他的阿爾茨海默病患者網路的成員可能是藥物試驗的好人選，但是，當這些人被確診患有阿爾茨海默病，那他們也就不是試驗的理想人選了。多數情況下，這些人都在為早期痴獃尋找幫助。「所有失敗的試驗都是因為招收了已經呈現出阿爾茨海默病癥狀的志願者，」莫里斯說道。

　　美國國立衛生研究院認識到這個問題。去年年底，國立衛生研究院宣布了一項計劃，即通過將所有已知的阿爾茨海默病藥物候選資料庫結合起來以簡化阿爾茨海默病的臨床試驗。這意味著試驗能更容易地找到志願者，而且這些志願者都還處於疾病進展的早期階段。

　　這很有必要，因為迄今為止很多研究中的患者早已經過了最優干預期，這也就意味著某種葯可能在生物標誌基礎上已經有效了，但在病人癥狀上卻沒有顯現出可測量的好轉。如果沒有後者，那藥物就無法通過美國食品藥品監督管理局的批准。

　　此外，阿爾茨海默病的癥狀在不同病例中有著不同的表現。「輕度認知功能障礙，」通常是診斷中的第一步，這種程度的障礙通常有這些表現，如忘記朋友的名字、在熟悉的路線中迷路以及無法制定日常計劃。想要證明一種潛在的新葯對各種病人及各種病症都有同等或類似的效果幾乎是不可能的。

　　今年，美國食品藥品監督管理局採取了一些初步措施，這些措施對評估阿爾茨海默病藥物的臨床試驗的方法做出了調整。在三月份發布的一份報告草案中，該機構稱其為了研究阿爾茨海默病會將生物標記物的下降當做一項效果參考。據推測，這意味著，如果澱粉樣蛋白或Tau蛋白聚積量變得更小，那麼就能成為某特定療法能起作用的足夠證據。如果這一框架能被寫入法律，那麼如果一種藥物確實進入了市場，該藥物的製造公司就得在服用藥物的患者中找到認知或日常功能的變化。這些指導方針還沒有最終確定，但該領域的許多研究人員都表示支持。

　　「許多將要患上阿爾茨海默病的人有個共同點，他們通常一開始就否認自己的神經學癥狀。」

　　在任何情況下，這些變化都不太可能為臨床試驗帶來更多符合條件的受試者。就像達雷爾一樣，許多將要患上阿爾茨海默病的人有個共同點，他們通常一開始就否認自己的神經學癥狀。即使去諮詢保健服務提供者，他們也可能被誤診。美國國立衛生研究院的研究人員在2014年發表的一份評述中發現，由於時間的壓力，醫生很少對病人的認知能力進行徹底的評估就得出病人患有阿爾茨海默病的診斷結果。

　　而且，即使有醫生確切診斷出病人患有早期阿爾茨海默病，還會有其他因素可能將患者排除在臨床研究之外。這些因素包括高血壓、其他血管疾病，如果病人沒有伴侶，也不會被允許參與試驗。大多數研究都要求參與者在生活當中有一位堅定的伴侶，這位伴侶能對參與者的日常功能做出評論。如果有病人非常適合當做受試者，但只要他們獨自生活，那麼這部分人中的大多數都不會被選做試驗對象。

　　想要終結阿爾茨海默病，改善診斷學只是條件之一。想要真正贏得這場戰爭，科學家必須首先確定導致這種疾病的原因，之後才能去預防。

　　針對阿爾茨海默病的起因，科學界有若干推測。一些專家認為是糖尿病或其他血管疾病的結果，還有專家認為是免疫系統出了問題。儘管這兩種理論都有可能，但這兩種理論都是根據隊列研究中展現的統計相關性得出的。在此補充一下隊列研究的定義，即將某一特定人群按是否暴露於某可疑因素或暴露程度分為不同的亞組，追蹤觀察兩組或多組成員結局（如疾病）發生的情況，比較各組之間結局發生率的差異，從而判定這些因素與該結局之間有無因果關聯及關聯程度的一種觀察性研究方法。

　　與此同時，科學家們表示，研究資金的最佳用途就是繼續探究與生活方式有關的可能性領域。去年，美國國家科學院（National Academies of Sciences）就發布了一份關於飲食、運動和社會互動的報告，這份報告與阿爾茨海默病的預防有關，科學院還表示該報告「雖不確定但令人鼓舞」。例如，在人類和老鼠身上進行的小型研究表明，運動可以降低患上阿爾茨海默病的風險。其他縱向研究（也叫追蹤研究，是指在一段相對長的時間內對同一個或同一批被試進行重複的研究）表明社會互動可以防止痴獃。還有，富含維生素E和歐米珈-3脂肪酸的飲食和降低阿爾茨海默病患病風險之間似乎存在聯繫，而加工食品似乎會增加患病風險。

　　「如果科學能不能承諾有大的回報，那麼製藥公司完全有可能不去資助探索生活方式干預措施的研究。」

　　但到目前為止還不清楚為什麼這些干預措施會起作用，而且在短期內我們不太可能找出原因。儘管近年來政府對阿爾茨海默病研究的資助有所增加，但擁有最雄厚財力的仍然還是製藥公司。進行一項臨床試驗可能要花費數十億美元，雖然製藥公司不能把運動鍛煉和富含鮭魚的飲食申請成專利，但這些公司通常只需拿出未來銷售額的一小部分就能補上研究的支出。如果科學家不能承諾有大的回報，那麼製藥公司完全有可能不去資助探索生活方式干預措施的研究。

　　新葯可能有健康風險，但也有好消息，多散散步、加入橋牌俱樂部、或者少吃點高反式脂肪的食物，這些不僅不會對健康造成風險，還會對任何人都有好處，當然，除非你特別討厭橋牌。這些生活方式的確會帶來益處，但問題是只有這些可能還不夠。

　　阿爾茨海默病的治療前景如何在很大程度上取決於你的觀點與視角。阿爾茨海默病研究的下一步就是要追蹤大量的且多樣化的群體，以找出疾病進展的細微差別，然後就是確定醫生應該在何時、以何種方式進行干預，其中，時間和方法都要精確。科學試驗需要好長時間才有成果，尤其是必要的臨床試驗，因為這些試驗需要花好幾年的時間來追蹤受試的病人。

　　但在如今這種情況下，我們沒有太多的時間。政府制定的《國家阿爾茨海默病計劃法案》將目標定在2025年，科學家只有7年的時間，7年其實就是一眨眼的事兒。隨著全球人口繼續老齡化，被診斷患上阿爾茨海默病的比率在未來幾年裡幾乎肯定會增加，其中，85歲以上的老人中有將近40%的人患有阿爾茨海默病。

　　埃格表示，過去多年來藥物試驗遇到很多挫折，這的確令人沮喪，但從某種意義上說，這些經驗又很重要。這些試驗已經證明了阿爾茨海默病相當複雜，這就會激勵像美國國立衛生研究院這樣的組織提供更多的資金。現在至少知道了有些路是行不通的，因此我們就需要對研究的結構進行改進，這些舉措至關重要，只有這樣，我們才能為未來鋪設好前進之路。