壓力加速癌症發展：Science子刊揭示癌細胞抗藥新機制

時間: 2017年11月20日 | 作者: admin | 來源: 得克薩斯大學

對於某些種類的肺癌，壓力會餓導致癌細胞產生耐藥性。


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在11月8號《科學-轉化醫學》發表的這篇研究里，德克薩斯大學MD Anderson 癌症中心的研究人員分別通過小鼠模型及非小細胞肺癌（NSCLC）細胞株，發現並證實了一種導致癌症患者對藥物耐受的新型通路。

在美國，每年約有16萬人被診斷為非小細胞肺癌，其中約1.5萬人都出現了EGFR基因突變併發生了轉移，這些患者適用於靶向EGFR抑製劑的藥物治療。該研究負責人John V. Heymach博士解釋道，對於這些病人來說，EGFR抑製劑一開始效果顯著，但一段時間以後他們就無法逃脫藥物耐受的命運。在一些病例中，病人產生耐受性的原因與另一種叫做T790M的EGFR基因突變有關，但對於其他病例產生耐受性的原因醫生們還是毫無頭緒。

這篇研究的主要作者Heymach說：「通常大家都知道壓力對癌症患者是不利的，但癌症的診斷和治療過程往往會給他們帶來很大的精神壓力。我們的數據顯示，應激激素可能會直接作用於腫瘤細胞，促使它們對藥物產生耐受性。β受體阻滯劑是一種人體耐受良好且廉價的藥物，用它來改善EGFR靶向治療的治療效果，這真的很激動人心，我們也應該在臨床上進行下一步的研究。」

在研究患者如何對EGFR抑製劑產生耐受性的過程中，研究人員發現一種叫做IL-6的免疫信號通路蛋白與之相關，而這種蛋白是由應激激素激活的。因此，研究者們想到，探究應激激素信號是否成為另一種導致患者對EGFR靶向治療產生耐受性的原因。

在培育的細胞株里，研究人員模擬了隨著IL-6蛋白的增多，細胞對普通EGFR抑製劑產生耐受性的過程。像腎上腺素和去甲腎上腺素這樣的應激激素可以通過與β2-腎上腺素受體的結合提高IL-6的水平，從而激活特定的信號通路，該研究的主要作者，高級研究員Monique B. Nilsson解釋道。

「這就代表，你身體各處感知壓力的受體也存在於腫瘤細胞上，而壓力也可以『激活』這些癌細胞。」Nilsson說道，「有趣的是，應激激素對IL-6的誘導在含有EGFR突變的非小細胞肺癌細胞里尤為顯著，並且我們的數據顯示，突變的EGFR與β2-腎上腺素受體的信號是具有協同性的。」

這一理論在小鼠身上也得到驗證。在研究中，小鼠移植了EGFR突變腫瘤細胞，而慢性壓力加速了腫瘤的增長。激活β2-腎上腺素受體也會促進對EGFR抑製劑的耐受，但是β受體阻滯劑或IL-6抑製劑可以扭轉這一現象。

結合其他臨床試驗（如ZEST、BATTLE和LUX-Lung3）的數據，研究人員回溯分析了EGFR抑製劑對患者的影響。

在使用EGFR抑製劑治療的患者里，治療前血漿里IL-6含量偏高者的存活率更低。並且，使用了β受體阻滯劑的患者相比沒有使用的患者，血漿里IL-6的含量更低。

對LUX-Lung3研究中的患者來說，相比於單獨進行化療，結合EGFR抑製劑的治療將患者的無進展生存時間（即從接受治療開始，到出現疾病發展或是患者死亡的這段時間）中位數從6.9個月延長至11.1個月。而在接受了β阻滯劑的患者中，EGFR抑製劑的效用更明顯，無進展生存時間中位數達到了13.6個月。相比只有2.5個月的純化療組，腫瘤發展的可能性降低了75%。

儘管試驗結果喜人，研究人員也承認，該實驗受到了回溯臨床數據分析的掣肘。雖然這些結果與小鼠模型及非小細胞肺癌病株的結果一致，但未來仍需要進行隨機化試驗來提供更可靠的證據，從而改善治療標準。

「如果β受體阻滯劑確實能減緩甚至阻止對EGFR抑製劑的耐受，那那些患者或許每天只需花幾分錢，就能獲得抗耐受的口服藥，這將讓病人和整個領域收益。」Heymach說。這些研究者希望能在未來幾年內，用β受體阻滯劑治療攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者。

翻譯 張清越
編輯 吳非  王妍琳