青蒿素誕生50年 及瘧情從趨減到近年略增

     55年前，瘧疾在非洲、亞洲，以及拉丁美洲廣泛流行, 每年奪命近百萬。 隨著奎寧氯喹等一線抗瘧耐藥性的增加和治癒率的減少，歷史呼喚一種新的抗瘧葯。1967年5月23日，中國啟動了「523」國家項目，集中了60多個單位的多位科研人員，加強尋找抗瘧藥物。

    1969年1月，屠呦呦以中醫研究院科研組長的身份，參加了「五二三項目」。此前，國內其他科研人員已經篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥。屠呦呦參與后，她整理出一個包括青蒿在內的640多種草藥《抗瘧單驗訪集》。

     在最初的實驗中，屠呦呦團隊測試了380多種提取物，多數結果並不令人滿意，青蒿的效果也不很好。後來屠呦呦注意到《肘後備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話：「青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。」原來該葯不使用中藥常見的高溫煎熬法。

    於是她改用沸點較低的乙醚在攝氏60度下製取，1971年10月，終於在實驗室中觀察到青蒿素對鼠類瘧疾顯示出完全治癒的療效。1972年3月，屠呦呦在南京召開的項目工作會議上報告了該實驗結果。從那時始，青蒿素開始走向臨床檢驗及在中國越南走向臨床。

     但是，青蒿素治療瘧疾在世界上的推廣卻是十分緩慢的，這主要是現代醫學以隨機雙盲對照的臨床試驗為金標準，而歐美髮達國家當時已通過滅蚊和奎寧氯喹治療等在本土上消滅瘧疾。越是瘧疾猖狂的地區，越是貧窮落後。1995年，無瘧疾的國家人均GDP（按當時的購買力計算）為8268美元，是有瘧疾的國家人均GDP（1568美元）的5倍。

    在2000年以前的青蒿素的相關臨床試驗中，基本上沒有超過1000例患者的。因為每個臨床試驗的樣本太少，2001年，有學者對青蒿素和奎寧對比治療嚴重惡性瘧疾患者的數據進行了薈萃分析，這包括7個隨機對照試驗中全部1919名患者的數據。

    總體而言，在接受青蒿素治療的 961 名患者中，有825人存活，而接受奎寧治療的 958名患者中有794人存活（使用青蒿素的相對死亡風險比奎寧低20%左右；或許是因為樣本太少，該分析還沒有統計學意義(p=0.08)。(嚴重惡瘧患者往往在數天內惡化，佔全部瘧死人數的90%以上，在沒有奎寧的年代，其存活率常低於70%)。

     然而，把死亡或不良神經系統後遺症合在一起統計，青蒿素明顯優於奎寧，相對不良風險比奎寧低23%（P = 0.02)。該研究得出結論，在治療嚴重惡瘧方面，青蒿素至少與奎寧一樣有效，在嚴重不良事件方面優於奎寧。

     2007年3月，世衛組織在新聞稿中說：「2001年，世衛組織向惡性瘧疾流行的所有國家推薦以青蒿素為基礎的聯合療法(ACT)。到2007年，在需要以青蒿素為基礎治療的76個國家中，有69個已採納這一建議。但是這些治療藥物供不應求。估計在世界上6億需要該療法的患者中，只有約0.82億人(14%)通過公共銷售系統(占發展中國家抗瘧葯銷售的90%)獲得該藥物.」

     2012年，又有學者對青蒿素和奎寧對比治療嚴重瘧疾的臨床試驗進行了新的薈萃分析。這項研究包括了參加這些隨機對照試驗的5765 名兒童和1664 名成人。在兒童中，青蒿素組的存活率為91.7%，明顯高於奎寧組的89.1%（相對死亡風險比奎寧低24%）。青蒿素在成人中的療效更佳，相對死亡風險比奎寧低39%）。該研究證實了青蒿素的療效優於奎寧。

      但是，瘧疾是狡猾的，不久惡性瘧原蟲也對青蒿素產生了耐藥性，首次出現的是大湄公河區域如越南寮國柬埔寨等國家，根據2021年NEJM(新英格蘭醫學雜誌)的報道，非洲地區瘧原蟲對青蒿素的耐藥性也在增加。

     按照世界衛生組織的報告，瘧疾的發病率和死亡率近年又有所抬頭：例如從2019年到2020年，瘧疾病例從2.27億上升到2.41億，瘧疾死亡人數從55.8萬增加到62.7萬(但有2.2萬死數是因採取了新的計算方法)。主要原因有多個有瘧疾的國家的衛生條件惡化, 及瘧疾對藥物和殺蟲劑的抗性增強。

             Credit to OurWorldData

     目前青蒿素仍為世界上治療瘧疾最為有效的藥物，這也得益於人類善用雞尾酒療法。例如，在2020年Lancet(柳葉刀)發表的一項在湄公河區域進行的隨機對照治療惡瘧患者的試驗中，儘管ACT(雙氫青蒿素-哌喹)治療42天後PCR 校正的有效率降到48%；但是三聯療法（雙氫青蒿素+哌喹+甲氟喹）治療的PCR校正的療效高達98%。

     70年前，瘧疾在美國被消滅了。但是自 1970 年代中期以來，美國國內診斷出的瘧疾病例數一直在增加，主要發生在那些到過瘧疾流行國家的遊客和新移民。美國的瘧疾病例在 2017 年上升到 2,161 例，是 45 年來的最高數字，近年一直超過2千例。

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