從以身試菌到分兵三路

       這是一個真實故事: 大約40年前, 澳大利亞病理醫生Robin Warren和內科醫生Barry Mashall認為幽門螺旋桿菌可以引起胃潰瘍, 為了證明這個假說，Mashall喝下了富含幽門螺旋桿菌的培養液。十天後經胃鏡取樣活檢, 發現胃粘膜出現可進展到胃潰瘍的炎症反應, 並能分離和培養出幽門螺旋桿菌。他們因此在20年後獲得了諾貝爾醫學獎。

      在這次新冠大流行期間, 有不少報道是關於防治新冠臨床試驗的結果的。這些三期臨床試驗是隨機雙盲的和有成千上萬自願者參與的研究。不但參與者不能知道自己是在試驗組還是對照組. 一線人員(包括醫生,護士和技術員)也不能知道患者是在那個組的, 更不用說自己去親身試藥了。

       並且, 一線醫生也不參與監測收集數據和判斷試驗的安全和效果. 那是由一個不能接觸參與者的醫生, 流行病學家和/或統計學家等組成的專家委員會來做這些工作的, 有關mRNA疫苗和最近問世的Molnupiravir藥物的臨床試驗都是由專家委員會分析到效果超過了預期，並提前公布研究成果的。

      這些試驗之所以這樣做, 是為了保證所收集到的數據的客觀性, 使它們不受患者或一線醫生感覺的影響. 例如, 目前認為安慰劑平均有20%的效用, 如果患者相信某療法有益，TA的癥狀會有所改善。同理, 如果一線人員相信某療法有益, 他們觀察和測量到的結果可能偏好於該療法。

      把專家委員會和一線隔離, 即使是專家委員會分析或解釋中有偏好, 也改變不了試驗的原始數據。如果專家們的分析和結論也可能夾有偏見，因為這些偏見是沒有原始數據的支持的，同行們可以通過檢查原始數據揭露或要求他們糾正。

       回頭再說說 Warren和Mashall的成功. 在Warren提出幽門螺旋桿菌可能是導致胃潰瘍的假說之前, 已經有人發現螺旋桿菌可存在於胃粘膜中.   但是，當年醫學界普遍認為胃潰瘍主要是由於胃酸過多，壓力過大，辛辣刺激所引起的, 幾乎沒有人認為細菌可引起胃潰瘍。Mashall以身試菌無疑是促使他們成功的關鍵一步。

        圖片來自網路

        Mashall以身試菌的論文於 1985 年發表在Medical Journal of Australia上,  現已經被引用了1700多次 (Google Scholar).  根據報道, 這是該期刊自1856年創刊以來被引用最多的論文之一.  其實, 即使是這樣的的傳奇故事, 大多數引用也是在他們獲得諾貝爾獎金后才出現的。

       不過, 人群中幽門螺旋桿菌感染者的比例很高, 但是患有胃潰瘍的比例並不高. 按照一個全球性的綜合性統計分析，目前世界大約有44億人患有幽門螺旋桿菌感染（57%）。其中歐美髮達國家的感染率較低，如美國為36%，韓國. 日本和中國這些高胃癌國家的感染率大約為52%-54%，非洲的感染率最高, 平均高達79%。

       絕大多數幽門螺旋桿菌感染者並不發生胃炎和消化性潰瘍。一篇系統評價納入了31項已發表的研究，發現普通人群中消化性潰瘍的發病率約為1/1000人年。而另一項研究報道稱，在無癥狀幽門螺旋桿菌陽性的成人中，內鏡下消化性潰瘍的患病率也僅為2%。因此, Mashall的成功有著很大的偶然性。

        其實這種感染后多樣化十分常見. 就拿新冠病毒感染來說，感染病例的死亡率低於1% (確診病例的死亡率為2%)，並且得肺炎者或病死者多為退休后的老人。大多數感染者為無癥狀者或輕症者, 如果一個年青或年富健康的醫生有意吸入新冠病毒以誘發肺炎，大概率的結果只能是無癥狀或輕微癥狀。

      在新冠感染開始蔓延時，網上有不少報道說一醫生使用XX葯治癒了TA的全部患者，另一個醫生又用XXX葯治癒了TA的全部患者。但是， 基本上這些結果都沒有被證實。其實，這些醫生也沒有說謊，鑒於新冠病毒感染的全貌, 即使這些藥物完全無效，在小樣本中也會出現不少這樣的結果。

        因此, 要檢查這些藥物是否有效，最終的好方法是兵分三路: 要有大樣本的志願者，要有訓練有素的一線醫生護士技術員，還需要有監測數據，安全和結果的專家委員會。

      當然,   有可能的話是從大樣本的觀察研究開始, 然後I期臨床, II期臨床。由於特點, 安全, 倫理, 和金錢等等條件的限制,  某些III臨床試驗可能達不到那麼高的標準, 但至少也要有足夠大樣本的參與者以及隨機分組。

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