從失業后移民到mRNA新冠疫苗的先鋒

自從70年前DNA，RNA到蛋白質的中心法則被發現以來, 科學家一直夢想通過注射特定的mRNA（信使RNA）指導人體細胞定量製造某種蛋白質來治療或預防疾病。

這次Pfrizer & BioNTech與Moderna所開發的有效率達95%的新冠疫苗都是基於這一思路。注入mRNA使人體細胞製造新冠病毒刺突蛋白, 後者可誘發人體產生抗新冠病毒的中和抗體, 從而起到預防新冠病毒感染的作用。

而使該思路變為坦途很大程度歸功於一個美國移民三十多年的痴迷努力和苦苦探索, 她是匈牙利移民到美國的生物科學家Katalin Kariko。

Karikó1955年1月17日出生於東歐的匈牙利。上學期間讀書和研究都很優秀。1978年，她開始從事並迷上了mRNA的研究，並於1980年合成了RNA, 獲得博士學位后, 她在匈牙利塞格德（Szeged）的生物研究中心繼續她深愛的mRNA研究。  

在自然界，人體利用mRNA來命令細胞製造數百萬種蛋白質, 並通過這些蛋白質來維持自身的生命和健康。從理論上來說，體外設計的mRNA在注入體內后，是可以通過該途徑產出某種蛋白質的, 從而達到治療或預防疾病的效果的。例如, 如果某個罕見病是因為患者缺乏某種酶, 注入指導該酶生產mRNA應該可以逆轉該疾病。

似乎從mRNA到蛋白質就是這麼一個簡單的過程。但是, 理論雖美好, 現實很骨感。或許是那個年代生物技術水平並不高, 科學家們在mRNA應用技術上踢到了鐵板，年青的Kariko也沒有取得像樣的科研成果。1985年, 而立之年的她嘗到了人生的第一個苦果, 被匈牙利所在單位解僱了。

當時中國遠比匈牙利落後, 剛剛開始設立博士學位和開放留學美國。但是, 中國留學生大多在中國有著令人羨慕的工作, 自認為是天之驕子, 來到美國是為了實現自己的雄心壯志。

而Kariko不同, 她最近談到她是被迫離開匈牙利的: 失業前她從沒有出國的打算。失業后, 她首先試圖在歐洲找個工作繼續自己的mRNA研究, 最後是美國賓州費城的天普大學（Temple University）給她提供了類同方向的博士后崗位。1985年, 她帶著丈夫和兩歲的女兒來到了美國。

此時的美國, 研究mRNA治療方向仍然方興未艾。Kariko看到了英雄有用武之地, 努力研究和發表論文, 論文發表了不少, 但是突破性進展不大。好在該方向在美國越燒越熱, Kariko在1989年有幸成為賓夕法尼亞大學的教授.

但是, 隨著研究的深入, 不少先前進場的科學家們發現, 注入的mRNA有個致命的缺陷： 「出師未捷身先死「。還沒有等到它能夠指令身體細胞生產蛋白質, 人體已經把它鎖定為外來入侵者，很快促動強烈的免疫反應將其殲滅之。在此過程中, 極端時甚至引起細胞因子風暴導致個體死亡。很快, 科學家們紛紛離開這無望的領域。

在美國研究型大學, 如果你拿不到研究經費, 不能成為PI (Principal Investigator), 即使你有教授的頭銜, 那也和博士后差不多。Kariko也深知這一點, 於是她一直在拚命申請科研經費，加入賓大后更是如此。正如她最近回憶時說的 「我每晚都在為申請經費忙碌：資金, 資金, 資金。但是等來的回復總是: 不給，不給，不給」。 

 1995年，因為擔任教授6年還沒有申請到科研經費，Kariko被賓大降到教授中的最低一級, 40歲又進入了人生低谷。Kariko也是性情中人, 最近還如數家珍地展示這些當年令她心碎的資金拒絕信。

 不過，Kariko初心不改, 仍然在該方向努力研究, 發表論文。1998年，她終於迎來了第一筆科研資金。雖然只有區區10萬美元, 但這使她信心倍增。一天，她在複印資料時遇到了剛從NIH跳到賓大的免疫學家Drew Weismann,  從此開始了Weismann-Kariko合作項目的黃金時代。第二年，她申請到了一筆一百萬美元的資金。

 在這以後Kariko團隊發表的一些重要論文中, 常常是以自己為第一作者兼通訊作者, 而Weismann為最後作者來發表的。在生物界, 如果不是通訊作者，最後作者往往也是資深作者或領導等。

 2004年，Karikó和Weismann迎來了一個重大的技術突破，通過稍微改變mRNA的核苷結構，就可避開免疫系統對新的mRNA的監視和初始免疫反應，這使mRNA治療的方向又燃起了新的希望。

 儘管Karikó略改mRNA結構避開它被免疫圍殲的論文並未引起學術界的廣泛注意，但它卻吸引了兩位關鍵科學家的關註： 一位在美國，是Moderna公司創始人之一；一位在德國，是BioNTech的創始人之一。

 於是，BioNTech計劃利用Kariko的技術來開發依賴於mRNA的癌症疫苗。2013年，該公司聘請Kariko擔任高級副總裁，監督製造特定mRNA的工作。同在2013年，Moderna也開始了類似工作的征程。

2019年12月，該兩公司還沉浸在如何征服癌症的研究中，武漢市的中國醫生懷疑一些居民患上了一種病因不明的傳染性肺炎。中國研究人員很快從患者體內分離出新冠病毒，並於2020年1月10日在網上發布了其遺傳序列。這兩個公司知道它們的機會和使命來了。

因為使用mRNA的公司不需要病毒本身來製造疫苗，而只需科學家告訴計算機將什麼化學物質以何種順序組合在一起。Moderna和BioNTech很快開始了研究新冠疫苗的工作。BioNTech的工作是和輝瑞合作的。上周輝瑞和Moderna都公布它們疫苗的有效率高達95%。 Kariko 的工作終於迎來了歷史的認可。

理論上, 通過此途徑來製造疫苗是安全的。例如，在mRNA新冠疫苗中， mRNA指導細胞合成病毒蛋白後會迅速降解，而病毒蛋白在誘發中和抗體產生后也會消失, 逐漸剩下抗體, 最後只剩下記住該病毒蛋白的免疫細胞。

 如果該疫苗接種后的長期作用仍佳及沒有大的副作用，它將會為疫苗主導的群體免疫做出貢獻；如果mRNA方法將來能夠用來治療癌症和遺傳性疾病，它將成為人類征服多種疾病的一個銳器。

主要參考資料

 Crick, F. Central dogma of molecular biology. (PDF). Nature. 1970, 227 (5258): 561–3

https://hungarianspectrum.org/2020/11/22/a-typical-hungarian-story-katalin-kariko/

https://www.telegraph.co.uk/global-health/science-and-disease/redemption-one-scientists-unwavering-belief-mrna-gave-world/

https://www.emedevents.com/speaker-profile/katalin-kariko

https://www.medicalnewstoday.com/articles/covid-19-vaccine-live-updates#3

• [11/12]美俄先後宣布新冠疫苗有效率超過90%
• [11/19]從梅奧診所員工很低的醫院新冠感染率談起
• [11/21]節日謹防喝酒過多引起的心臟問題
• [11/23]挂念潤濤閻先生
• [11/25]初到美國
• [11/28] 從失業后移民到mRNA新冠疫苗的先鋒
• [12/02]AI解構蛋白質可能給生物學和醫學帶來飛躍
• [12/05]在去年12 月或9月樣本中檢出新冠抗體的意義
• [12/11]為什麼名氣小的醫生治療效果更不錯？
• [12/15]為何還不知新冠疫苗可否預防傳染？
• [12/17]寒冬鏟雪及羽衣甘藍
• [12/21]從美國Inactive Physicians談起
• [12/23]英國新冠病毒突變株及可能對疫情的影響

• 查看：[yunmu的.最新博文]
• 查看：[大家的.最新博文]
• 查看：[大家的.健康生活]